سال 1924میلادی، اوتو واربورگ، بیوشیمیدان آلمانی، به اشتهای خارق‌العاده سلول‌های سرطانی در بدن پی برد.
تومورها میل به رشد سریع دارند و از این رو، طبیعی است که اشتهای سیری‌ناپذیری داشته باشند. طبق مشاهدات واربورگ، متابولیس این سلول‌ها نیز با سایر سلول‌ها متفاوت بود.
او به این نتیجه رسید که این تفاوت‌ها نشان‌دهنده وجود سرطان هستند و با شناخت علت وقوع آن، می‌توان این بیماری را شکست داد.
مشاهدات و یافته‌های واربورگ رواج یافته و در قرن بیستم به عنوان مرجع شناخت و درمان سرطان تلقی می‌شد.
در دهه 1970میلادی، کشف این‌که جهش‌های ژنی خاصی می‌توانند منجر به سرطان شوند، همه چیز را تغییر داد و به تبع آن نحوه مطالعه و بررسی این بیماری نیز عوض شد.
این یافته جدید که طبق آن ژن‌های مسئول سرطان هدفگیری شده و این بیماری در همان مراحل اولیه متوقف می‌شد، ایده‌های واربورگ را به کنار زد.
مطالعات بیشتر نشان داد که ژنتیک سرطان بسیار گسترده است و مقاومت سلول‌های سرطانی در برابر داروهایی که به دقت آن‌ها را مورد هدف قرار می‌دهند به سرعت افزایش می‌یابد.
به‌علاوه، مشخص شده است که کار بسیاری از ژن‌های عامل سرطان در واقع تغییر نحوه سوخت‌و‌ساز سلول‌ها است. این یافته‌ها سبب شد که مفاهیم واربورگ دوباره به صحنه بازگردند.
تومورها شیوه‌های متابولیسم نسبتاً محدودی دارند که اغلب در میان سرطان‌های متعدد کشف شده یکسان هستند.
با هدفگیری این روندهای مشترک می‌توان به درمآن‌هایی دست یافت که برای انواع مختلف تومور و بسیاری از افراد کارایی دارند. اشتهای بی‌پایان سلول‌های سرطانی نه‌تنها معرفی برای آن بیماری است، بلکه پاشنه آشیل آن نیز به شمار می‌آید.
تخریب
اگرچه سلول‌های سرطانی اشتهایی بسیار بیشتر از سلول‌های معمولی دارند اما این اشتها بیشتر منجر به مصرف انرژی می‌شود تا تولید آن. واربورگ می‌خواست این فرآیند را با تصور دو موتور توضیح دهد.
سوخت یکی از این موتورها با احتراق کامل زغال تأمین می‌شود و دیگری با نسخه‌ای با بازدهی کمتر. حتی اگر شما هیچ معلوماتی در مورد موتورها نداشته باشید، با استشمام بوی عجیب حاصل از موتور دوم تفاوت را حس خواهید کرد. در مورد سرطان هم همین‌طور است.
برای تولید انرژی، سلول‌های سالم گلوکز را شکسته، سپس محصولات آن را در کارخانه‌های موجود در داخل سلول که میتوکندری نام دارند، می‌سوزانند.
برعکس، سلول‌های سرطانی این محصولات را از طریق فرآیندی با بازدهی کمتر به نام گلیکولیز هوازی، در جای دیگری می‌سوزانند.
سلول‌های سالم این کار را هنگام کمبود اکسیژن، مثلاً هنگام ورزش شدید، در ماهیچه‌ها انجام می‌دهند اما تومورها مرتباً، حتی زمانی که اکسیژن فراوان است، نیز این فرآیند را تکرار می‌کنند.
این موضوع، چندین دهه، معمایی برای پژوهشگران سرطان بود اما کشف راز تغییر متابولیک فناوری موجود را با چالش بزرگی مواجه کرد. لوئیس‌کانتلی، زیست‌شناس سرطان در کالج پزشکی ویل کرنل نیویورک، انجام آزمایش‌ها را بسیار خسته‌کننده و پیچیده توصیف کرد.
در اواخر دهه 1970میلادی همه چیز عوض شد. یک گونه ژنی شناسایی شد که موجب رشد سلولی نامحدود می‌شود. طبق اولین مدارک، ژن‌های معیوب می‌توانند منجر به سرطان شوند.
در سال‌های بعد، بسیاری از این آنکوژن‌ها کشف شدند. پژوهشگران ژن‌های سرکوب‌کننده سرطان را نیز شناسایی کردند که در حالت عادی، رشد خطرناک سلولی را کنترل می‌کنند، اما این ژن‌ها نیز می‌توانند معیوب بوده و موجب سرطان شوند.
هیجان برای کشف یک درمان افزایش یافت. پژوهشگران فقط به دنبال ساخت داروهایی برای مبارزه با عوارض این ژن‌های جهش یافته بودند.
تقریباً تا 40 سال بعد، این کار انجام نگرفت. اگرچه داروهای زیادی برای این منظور تولید شد اما این داروها فقط چند ماه جوابگو بودند و بعد از آن، سلول‌های سرطانی به نسبت به آن‌ها مقاوم می‌شدند.
آنچه که موجب شد متابولیسم مجدداً در کانون توجه قرار گیرد کشف این نکته بود که در واقع، بسیاری از آنکوژن‌های معمول محرک تغییرات متابولیک داخل سلول‌های سرطانی-تغییراتی که بنیان توانایی تومور در تکثیر و گسترش را شکل می‌دهند- هستند.
به گفته کارن ووسدن، پژوهشگر سرطان در انگلستان، سلول‌های سرطانی شیوه متابولیسم را تغییر می‌دهند به طوری که قادر هستند تحت شرایطی که سلول‌های نرمال متوقف می‌شوند، به تولید و حفاظت از خود ادامه دهند.
به عبارت دیگر، وقتی واربورگ گفت که متابولیسم آشفته ویژگی معرف سلول‌های سرطانی است، حق با او بود. او فقط میزان وقوع این تغییر متابولیسمی را تشخیص نداده بود.
سلول‌های سالم برای تکثیر شدن نیازمند دو چیز هستند: مواد غذایی و سیگنال رشد از یک پروتئین یا هورمون خاص. اگر سلول‌های موردنظر از هر یک از این دو مورد محروم شوند، وارد حالت سکون خواهند شد.
با این حال، جهش‌ها در یک آنکوژن مانند myc، که در حدود 70درصد از تومورها نقش دارد، این امکان را به سلول‌ها می‌دهد که عوامل توقف را نادیده بگیرند.
کانتل می‌گوید: «این تغییر در متابولیسم در واقع معرف ماهیت سرطان بوده و کار آنکوژن‌ها موجب وقوع آن تغییر متابولیک شده است.» نداشتن عامل توقف به این معناست که وقتی کمبود منابع وجود داشته باشد، تومورها نمی‌توانند مخفی شده و منتظر زمان مناسب باشند اما سلول‌های سالم این امکان را دارند.
چی وان دانگ، مدیر مرکز سرطان آبرامسون در دانشگاه پنسیلوانیای فیلادلفیا، می‌گوید: «سلول‌های سرطانی اساساً معتاد به تأمین پیوسته یک ماده غذایی می‌شوند.» سلول‌های سرطانی دو راه دارند، یا می‌خورند یا می‌میرند.
دشمن خود را گرسنه نگه دارید
ژن‌های سرطانی می‌توانند فرآیندهای متابولیک داخل یک سلول را دگرگون کنند (به متن اصلی نگاه کنید)، اما به نظر می‌رسد که تغییرات گسترده تر در متابولیسم‌ها ممکن است در درجه اول، خطر شکل گیری تومور را افزایش دهد.
داشتن رژیم غذایی با قند بالا به مدت طولانی عموماً به مازاد گردش مواد غذایی در بدن منجر خواهد شد. این حالت موجب افزایش متابولیسم و تولید بیشتر شکل‌های واکنشی اکسیژن خواهد شد که می‌تواند به DNA آسیب زده و احتمال وقوع جهش‌های آسیب‌زا را افزایش دهد
ممکن است سطوح انسولین نیز افزایش یافته و رشد بیشتر سلول‌ها را در پی داشته باشد. بسیاری از سرطان‌ها در مراحل اولیه دارای گیرنده‌های انسولین بیشتری نسبت به سایر سلول‌ها هستند که پاسخ‌دهی آن‌ها را بیشتر تقویت می‌کند.
منطقی است که سطح انسولین بالای مزمن احتمال ابتلا به سرطان را افزایش دهد. کارن ووسدن، پژوهشگر سرطان در انگلستان، می‌گوید: «شما پیوسته خود را با این سیگنال «برو» به چالش می‌کشید.» علاوه بر آن، سلول‌های چربی نیزمولکول‌های سیگنالینگ مانند هورمون‌ها آزاد می‌سازند که موجب تحریک رشد سرطان‌ها در مراحل اولیه می‌شود.
گرسنگی دادن به سلول‌های سرطانی تا مرگ آن‌ها شیوه‌ای معمول در آزمایشگاه است: کار شما فقط دور کردن منبع غذا است. این کار در بدن یک فرد خیلی هم ساده نیست، زیرا سلول‌های نرمال نیز به سوخت نیاز دارند.
اما اگر بتوانید مواد غذایی خاصی را که تومور معتاد به آن است حذف کنید، آیا می‌توانید سلول‌های سرطانی را بکشید؟
نشان داده شده است که حذف غذاهای خاص از رژیم غذایی برای مقابله با شرایط متابولیک همچون فنیل‌کتونوری که در آن بدن قادر به شکستن نوعی آمینواسید به نام فنیل‌آلانین نیست، کارایی دارد. اما این کار برای تومورهای نیازمند به گلوکز پیچیده‌تر است.
سلول‌ها راه‌های دیگری برای به دست آوردن مواد حاصل از تجزیه کلوگز دارند. با این وجود، نقش رژیم غذایی در سال‌های اخیر مورد بررسی دقیق قرار گرفته است و پژوهشگران به دنبال یافتن پاسخی برای این پرسش هستند که آیا گزینه‌های غذایی ما می‌تواند موجب تغییرات متابولیک به نفع تومورها شوند یا نه (به «دشمن خود را گرسنه نگه دارید» نگاه کنید).
در حال حاضر، آنچه که روشن است این است که نیاز پیوسته به غذا موجب سازگاری سریع تومورها می‌شود. وقتی مقاومت سلول‌های سرطانی در برابر داروهایی که آنکوژن‌های خاص را مورد هدف قرار می‌دهند، از طریق فعالسازی ژن دیگری که می‌تواند این نقش را بر عهده بگیرد، افزایش می‌یابد.
اما مسیر متابولیک مورد استفاده آن‌ها همیشه ثابت است. بنابراین، به گفته کانتلی، هدف قرار دادن مسیر متابولیک به جای آنکوژن‌های منفرد می‌تواند راهبرد بهتری باشد.
سلول سرطانی را یک ماشین پرمصرف در نظر بگیرید که می‌خواهید متوقف کنید. مت واندلر هیدن، پژوهشگر متابولیسم سرطان در مؤسسه فناوری ماساچوست، می‌گوید: «اگر من کلیدها را بردارم، شاید شما بتوانید چاره‌ای برای راه اندازی سیستم احتراق پیدا کنید اما اگر من موتور را نابود کرده یا مانع رسیدن گازوئیل به آن شوم، ماشین حرکت نخواهد کرد.»
اکنون چندین دارو در مرحله آزمایش قرار دارند که هدفشان دقیقاً انجام همین کار است. طبق مشاهده واربورگ، بیشتر سلول‌های سرطانی انرژی خود را از طریق گلیکولیز هوازی تأمین می‌کنند.
واکنش نهایی در این توالی نیازمند یک آنزیم خاص است که وقتی این آنزیم در موش مبتلا به سرطان ریه مهار شد، تومورها شروع به کوچک شدن کردند.
چون این راه درمانی کل مسیر را مسدود می‌کند، نه یک آنکوژن خاص را، به لحاظ نظری، باید در برابر بسیاری از تومورهایی که از آن مسیر استفاده می‌کنند- در مورد 80% از سرطان‌ها- کارایی داشته باشد.
انتظار می‌رود که داروهای طراحی شده برای مهار تولید این آنزیم طی یک یا دو سال آینده به مرحله آزمایش بالینی برسند.
متأسفانه روی آوردن به گلیکولیز هوازی تنها مسیر انحرافی متابولیک نیست که تومورها می‌توانند در پیش گیرند. آن‌ها می‌توانند از چندین مسیر استفاده کنند و مسیرهای جدید نیز در حال کشف شدن هستند.
این یک چالش و در عین حال، یک فرصت است. وودسون می‌گوید: «متابولیسم گلوکز یک مسیر است اما هرچه بیشتر متمرکز می‌شویم، در می‌یابیم که مسیرهای بیشتری در سرطان تغییر یافته یا دگرگون شده‌اند به گونه ای که ما می‌توانیم از آن‌ها بهره بگیریم.»
ماهیت متصل این مسیرها به این معناست که ما احتمالاً به بیش از یک راه‌بند و احتمالاً به ترکیبی که هم در برابر مسیرهای متابولیک کارایی دارد و هم در برابر جهش‌های ژنتیک که سلول‌های سرطانی را به آن مسیرها می‌فرستند، نیاز داشته باشیم.
برای شناخت محل استقرار راه‌بندها باید یک نقشه دقیق داشته باشیم. فناوری که امکان تفکیک راه‌بندها را به پژوهشگران می‌دهد، در دهه گذشته به سرعت توسعه یافته است.
بیوشیمی دآن‌ها محصولات واکنش‌های سلولی را با استفاده از ابزارهایی به نام اسپکترومترهای جمعی شناسایی می‌کنند. به گفته گاری پاتی که متابولیسم سرطانی را در دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیسمیسوری مطالعه می‌کند، ماشین‌های امروزی حساسیت بی‌سابقه‌ای دارند.
راه‌های جدید تصویربرداری از متابولیسم سلولی نیز می‌توانند روش‌هایی برای شناسایی تغییرات در اولین مراحل شکل‌گیری تومور را ارائه دهند (به «تماشای خوردن سلول‌های سرطانی» نگاه کنید).
و فناوری‌های بسیار حساس‌تر کشفیاتی را امکان‌پذیر می‌سازند که موجب برطرف شدن ابهاماتی می‌شود که ما حتی از وجود آن‌ها بی‌اطلاع هستیم. پتی می‌گوید: «این حالت درست مانند نگاه کردن به نقشه گوگل و سپس نظر کردن به بیرون از پنجره و دیدن انبوهی از خیابآن‌هاست که نباید آن‌جا باشند.»
در واقع، آزمایشگاه او روشی را ارائه کرده است که طبق آن امکان نشاندار کردن موادغذایی و رهگیری مسیر آن‌ها در داخل سلول‌ها وجود دارد. آن‌ها برای اثبات این اصل، لاکتات، محصول نهایی گلیکولیز هوازی، را در سلول‌های سرطانی نشاندار کردند. انتظار می‌رفت که این محصول مازاد به تدریج حذف شود
